IL TUMORE

Il tumore (dal latino tumor, rigonfiamento) o in senso generale neoplasia (dal greco neo, nuovo, e plasìa, formazione), è una intera classe di malattie caratterizzate da una incontrollata riproduzione di alcune cellule dell'organismo, che smettono di rispondere ai meccanismi fisiologici di controllo cellulare a seguito di danni al loro patrimonio genetico. Affinché una cellula diventi tumorale, deve accumulare in genere una serie di danni al suo sistema di controllo della riproduzione, che si può presentare sia in forma benigna che in quella maligna (assumendo in questo secondo caso il nome di cancro). In effetti non si può parlare di un'unica malattia chiamata cancro, ma di diversi tipi di malattie, che hanno cause diverse e distinte, che colpiscono organi e tessuti differenti, che richiedono quindi esami diagnostici e soluzioni terapeutiche particolari. Esistono però alcune proprietà che accomunano tutti i tumori, e che consentono di tentare una risposta valida un po’ per tutte le forme della malattia. Per usare una metafora, si può dire che ad un certo punto, una cellula dell’organismo “impazzisce” e perde alcune sue proprietà quali il controllo della crescita e della moltiplicazione; in questo modo comincia a moltiplicarsi senza controllo determinando la crescita irregolare e non controllata di masse tissutali (neoplasie maligne) che si ingrandiscono in maniera atipica infiltrando le strutture adiacenti all’organo di origine.

Le cellule normali si moltiplicano sulla base di istruzioni codificate nel patrimonio genetico in collaborazione con le cellule vicine: per questo ogni tessuto è in grado di mantenere la posizione, le dimensioni, la tipologia e la struttura giuste per le molteplici esigenze dell'organismo. Alla base della patogenesi del tumore c'è la mutazione di determinati geni: i proto-oncogeni, i geni oncosoppressori, i geni coinvolti nella riparazione del DNA. Questi ultimi sono quelli che garantiscono la stabilità genetica perché se altri geni sono mutati per azione per esempio di agenti cancerogeni, questi riparano il DNA prima che vada incontro alla replicazione, prima cioè che queste mutazioni diventino stabili. Quando le normali cellule sono danneggiate, esse vengono eliminate mediante apoptosi. Le cellule cancerogene evitano l'apoptosi e continuano a riprodursi in maniera irregolare.

Le cellule che possono causare tumori maligni hanno varie proprietà che le distinguono dalle cellule del tessuto sano:

• Resistono all'apoptosi (suicidio programmato della cellula).
• Si riproducono, dividendosi, in maniera incontrollata (o non muoiono) e solitamente si dividono con frequenza maggiore del normale.
• Sono autosufficienti per quanto riguarda i fattori di crescita.
• Non rispondono agli antagonisti dei fattori di crescita e la inibizione da contatto è soppressa.
• Possono presentare una differenziazione cellulare alterata.

Le cellule più aggressive possono presentare alcune caratteristiche aggiuntive che le rendono particolarmente maligne:

• Possono invadere i tessuti vicini, solitamente possono secernere metalloproteinasi che digeriscono la matrice extracellulare.
• Possono spostarsi a grande distanza e formare metastasi.
• Possono secernere fattori chimici che stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi).

All'interno di ogni cellula esistono dei geni che controllano la “normalità” di crescita delle stesse provvedendo alla soppressione delle cellule “atipiche”. Perché il processo tumorale si inneschi bisogna che anche questi “controllori” siano fuori uso. In definitiva, il cancro è una malattia dei geni. Perché delle cellule inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i geni che ne regolano la crescita. I proto-oncogeni sono geni che promuovono la crescita cellulare e la mitosi cioè un processo di divisione cellulare; i geni soppressori del tumore scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione cellulare per consentire la riparazione del DNA. Tipicamente è necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.

A causa di questo “guasto” nel meccanismo che ne controlla la replicazione, le cellule si dividono quando non dovrebbero e generano un numero enorme di altre cellule con lo stesso difetto di regolazione senza rispettare i normali meccanismi di controllo. Le cellule sane finiscono quindi per essere soppiantate dalle più esuberanti cellule tumorali. Sia le cellule di un tumore benigno che quelle di un tumore maligno tendono a proliferare in maniera abnorme ma, e questa è la differenza fondamentale, solo le cellule di un tumore maligno - in seguito ad ulteriori modificazioni a carico dei geni - tendono a staccarsi, a invadere i tessuti vicini, penetrano in un vaso sanguigno o linfatico e, attraverso la circolazione, raggiungono un sito più o meno lontano. A ogni tappa esse sfuggono alle "barriere" che di norma mantengono le cellule nel loro sito originario.

Tale processo, che può avere una lunghezza estremamente variabile e che dura comunque anni, estende la malattia ad altri organi, fino a colpire e compromettere organi vitali quali il polmone, il fegato, il cervello etc. Questo processo prende il nome di metastatizzazione e le metastasi rappresentano la fase più avanzata della progressione tumorale, costituendo la causa reale dei decessi per cancro. In alcuni casi, i tumori presentano un comportamento intermedio fra la malignità e la benignità (tumori "borderline") o risultano inclassificabili (tumori a comportamento biologico incerto). In questi casi, generalmente la frequenza delle metastasi è molto bassa e il decorso è lento. Per quanto riguarda le cause della mutazione genetica le conoscenze dei ricercatori sono limitate e solo in pochi casi le cause necessarie e sufficienti per lo sviluppo del tumore sono già “scritte” all'origine nei geni, cioè sono ereditarie (Fap, BRCA 1 e 2 etc).

Nella maggioranza dei tumori, le alterazioni dei geni che sono responsabili della malattia sono determinate da fattori ambientali. In particolare sono da correlare all'esposizione prolungata ad agenti cancerogeni, di origine chimica, fisica o virale da ricercare essenzialmente nell’ambiente e nelle abitudini di vita. Il fumo di sigaretta, l'amianto, alcune sostanze sviluppate dalla combustione del petrolio o del carbone, l'alcol, una dieta squilibrata, i raggi ultravioletti del sole, le sostanze chimiche a cui possono essere sottoposti i lavoratori in certi processi industriali o in agricoltura, possono sommarsi ad una predisposizione genetica predeterminata e determinare quelle mutazioni che a parità di condizioni, non si riscontrano in altri individui.

Fumo

Il tabacco è il principale cancerogeno ambientale: tra l'altro potenzia fortemente gli effetti cancerogeni di altri agenti, in particolare dell'alcol e dell'amianto (spesso un tumore risulta dall'interazione tra fattori che iniziano il processo degenerativo, concerogeni veri, e altri che agiscono come promotori). Anche il fumo passivo (inalazione di fumo presente nell'ambiente) influenza il rischio di tumori,ma meno di quello attivo.

Dieta

Il consumo eccessivo di grassi animali e di carni rosse è associato con molti tipi di tumori, soprattutto del colon-retto. La temperatura troppo alta degli alimenti ingeriti esporrebbe al tumore dell'esofago. Inoltre, la carenza di alimenti vegetali freschi (frutta e verdura) favorisce differenti tipi di cancro, forse perché componenti specifici esercitano un'azione protettiva verso la cancerogenesi. Infine, il consumo di alcol, specie se unito al tabagismo, incrementa il rischio di degenerazione tumorale, oltre al fatto che la cirrosi spesso evolve verso il cancro del fegato.

Radiazioni

L'esposizione ai raggi ultravioletti è certamente il principale fattore di rischio per lo sviluppo di melanomi e di altri tumori cutanei. Altro discorso è quello dell'esposizione a radiazioni ionizzanti (in personale addetto a impianti radiologici, in pazienti sottoposti a terapia radiante, in sopravvissuti a disastri nucleari, ecc.): in questi casi gli effetti cancerogeni sono immancabili, sono dose-dipendenti e non risparmiano alcun organo (pur colpendo maggiormente midollo, tiroide e mammella). La "radioprotezione" degli esposti ha molto cambiato la storia clinica di questi individui.

Cancerogeni chimici

Ancora oggi l'esposizione lavorativa (specie all'amianto, al benzene, agli scarichi diesel, ecc.) causa circa il 5% di tutti i tumori: nel mondo sviluppato, il controllo di tali cancerogeni e delle modalità della loro manipolazione ha fatto segnare notevoli successi nella prevenzione.

Farmaci

Cancerogeni chimici sono anche alcuni farmaci, come gli agenti alchilanti e gli immunosoppressori, usati proprio come antitumorali e nella prevenzione dei rigetto dei trapianti.

PREVENZIONE

La prevenzione si basa innanzitutto sulla riduzione massima possibile dell'esposizione a fattori causali (prevenzione primaria); in seconda istanza, sulla precocità della diagnosi, da cui dipende la possibilità di trattare con maggiore successo questa malattia (prevenzione secondaria).

Prevenzione primaria

È fondata in primo luogo sull'igiene di vita: abolizione dei fumo, dieta adeguata, restrizione del consumo di alcol, controllo dell'esposizione lavorativa a cancerogeni, esposizione minima, e protetta, al sole.

Prevenzione secondaria.

Una serie più o meno mirata di controlli periodici, deve mirare alla diagnosi precoce, altra variabile importante, in grado di influenzare sensibilmente la prognosi di questa malattia, se non di prevenirla attraverso l'individuazione dei fattori di rischio.

TERAPIA

La resezione chirurgica definitiva e radicale rappresenta quando è possibile il trattamento di scelta dei tumori, eventualmente affiancata da radioterapia o chemioterapia di sostegno per ottenere il controllo della malattia stessa. La grande velocità di riproduzione delle cellule cancerose le rende infatti molto più vulnerabili rispetto alle cellule normali alle radiazioni ionizzanti ed ai farmaci antiblastici (chemioterapia). La radioterapia sfrutta la capacità dei raggi di interagire col DNA e, quindi, con la capacità riproduttiva della cellula tumorale. È generalmente somministrata in frazioni, per migliorare il margine di sicurezza tra la dose terapeutica e quella tossica (indice terapeutico), Tuttavia, poiché al momento della diagnosi i tumori possono aver già dato metastasi o per prevenire l’insorgenza di queste a partire da cloni cellulari ancora così microscopici da non essere visibili, spesso si ricorre a terapie sistemiche: la chemioterapia interferisce con la moltiplicazione cellulare, è dunque tanto più efficace quanto più un tumore è in fase di attiva proliferazione.
Esistono sostanzialmente due modalità di applicazione dei principi terapeutici:

Adiuvante (dal latino adiuvare = sostenere, aiutare) si tratta di una cura supplementare eseguita dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule cancerose residue e ridurre il rischio di una recidiva (nuovo tumore) o della comparsa di metastasi. Neoadiuvante/preoperatorio (dal greco néos = nuovo) Terapia che precede l‘intervento chirurgico allo scopo di ridurre la massa tumorale e consentire un‘operazione meno invasiva; al tempo stesso si potranno così eliminare anche metastasi microscopiche (micrometastasi).

Ipertermia

L'efficacia delle terapie tradizionali risulta potenziata da applicazioni di ipertermia oncologica , una terapia riconosciuta dal sistema sanitario nazionale italiano (codificata nel prontuario terapeutico con il codice 9985.2 ), inserita nei livelli minimi assistenziali ma ancora poco presente nelle strutture ospedaliere italiane.

Terapie ormonali

Alcuni tumori, notoriamente quelli della prostata e della mammella, rispondono alla manipolazione dell'assetto ormonale.

Immunoterapia

Si cerca di selezionare e iniettare degli anticorpi diretti specificamente contro i fattori di stimolazione della crescita tumorale, o marcati con sostanze radioattive citotossiche per il tumore, o ancora legati a sostanze tossiche da veicolare alle cellule degenerate, o ancora di sviluppare dei veri e propri vaccini anti-cancro.

Terapia genica

Si prefigge lo scopo di inibire i segnali che guidano la crescita tumorale: mira a ristabilire l'attività dei geni oncosoppressori, a inibire quella degli oncogeni, o a introdurre specifici geni oncosoppressori.

Antiangiogenesi

Ostacolando lo sviluppo dei vasi sanguigni (angiogenesi) che irrorano i tumori, è possibile arrestarne la crescita e farli regredire: la ricerca è molto progredita sulla strada dell'identificazione dei modi in cui le cellule tumorali (mutate) inducono l'angiogenesi e sulla preparazione di farmaci antitumorali basati su fattori che la inibiscano.