Tumore Colon-retto

L'intestino è l'organo deputato all'assorbimento delle sostanze nutritive che provengono dall'alimentazione. È un tubo della lunghezza di circa 7 metri suddiviso in intestino tenue, o piccolo intestino (a sua volta ripartito in duodeno, digiuno e ileo), e intestino crasso, o grosso intestino. Quest'ultima parte è formata dal colon destro o ascendente (con l'appendice), dal colon trasverso, dal colon sinistro o discendente, dal sigma e dal retto. Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto possono manifestarsi con modalità e frequenze diverse.

Quanto è diffuso

Il carcinoma del colon retto rappresenta una delle più frequenti cause di morte per neoplasia nei paesi occidentali. La sua incidenza è in aumento in tutto il mondo ed Nei Paesi sviluppati il cancro del colon-retto rappresenta uno dei più frequenti tumori per incidenza e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.

La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni. Mentre il cancro del colon colpisce indifferentemente entrambi i sessi, per il cancro del retto si ha un rapporto maschi:femmine di circa 2:1.

In Europa vengono diagnosticati ogni anno circa 200.000 nuovi casi. Nel 2000 in Italia 37.733 nuovi casi di cui 20.457 maschi e 17.276 donne. E' stato responsabile di 16.646 morti; per il 73% dei casi il cancro si è avuto nel colon e nel 27% nel retto. Nel corso degli anni si è assistito ad un progressivo aumento dell’insorgenza di tumori colon-rettali; tuttavia, grazie alla diagnosi precoce, ai miglioramenti nel campo terapeutico e anche a un'informazione più adeguata, la sopravvivenza a 5 anni è notevolmente aumentata. Le sedi più colpite sono il retto (40% dei casi) ed il sigma (25% dei casi).

Fattori di rischio

La sua eziologia, la causa, è sconosciuta, anche se studi epidemiologici hanno identificato possibili fattori di rischio. Tra le svariate cause che possono concorrere a determinare la malattia, ne sono state individuate alcune legate alla dieta e all'alimentazione, altre genetiche e altre di tipo non ereditario.

Fattori nutrizionali: molti studi dimostrano che una dieta ad alto contenuto di calorie, ricca di grassi animali e povera di fibre è associata a un aumento dei tumori intestinali; viceversa, diete ricche di fibre giocano un ruolo protettivo. L'alto contenuto di grassi e proteine nel regime alimentare aumenta l'insorgenza di carcinoma del colon-retto, in relazione al potere cancerogeno dei cataboliti proteici e del colesterolo: il contatto prolungato con alcune sostanze carcinogene liberate durante la digestione e immesse con alcuni alimenti particolari provocano una continua stimolazione delle cellule della mucosa e conseguente trasformazione neoplastica delle stesse. Il grasso alimentare può avere una azione diretta aumentando il turnover epiteliale, oppure può agire indirettamente attraverso il suo metabolismo ad acidi biliari nel fegato. Gli acidi biliari vengono quindi escreti e convertiti in promotori tumorali dai batteri presenti nel lume intestinale.

Viceversa, le fibre alimentari avrebbero la capacità di legare ed amalgamare i grassi e gli acidi biliari o inibire la loro attività promotrice con una azione di diluizione. Inoltre la loro fermentazione batterica ad acidi grassi a breve catena può contribuire alla acidificazione delle feci che sembra avere un ruolo protettivo, forse riducendo la idrossilazione batterica degli stessi acidi grassi. l'importanza del consumo di fibre e frutta come fattore di protezione deriva inoltre dal fatto che il loro contenuto in vitamine e antiossidanti, come la vitamina C, sono in grado di proteggere le cellule coliche dallo stress ossidativo.

Fumo ed inquinamento ambientale. I soggetti fumatori hanno una maggiore probabilità di morire per esiti di tumore del colon-retto rispetto ai soggetti non fumatore. E soggetti residenti in aree industrializzate hanno un rischio maggiore per lo sviluppo di carcinoma del colon.

Fattori genetici: è possibile riconoscere una suscettibilità ereditaria responsabile dello sviluppo del carcinoma nei soggetti che presentano una storia familiare della malattia. Si stima che il rischio di sviluppare un tumore del colon aumenti di 2 o 3 volte nei parenti di primo grado di una persona affetta da cancro o da polipi del grosso intestino.

In alcuni casi, anche se più raramente, è possibile identificare delle vere e proprie sindromi trasmesse ereditariamante, associate per lo più alla presenza di polipi adenomatosi (poliposi adenomatose ereditarie) ad alto rischio di sfociare in neoplasie del grosso intestino. Tra queste da segnalare l'adenomatosi poliposa familiare o FAP, una malattia ereditaria trasmessa con un meccanismo autosomico dominante caratterizzata dalla presenza di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi in cui, in assenza del trattamento, lo sviluppo del carcinoma è la regola (100%) ed avviene in età giovanile adulta, alcuni anni dopo la comparsa dei polipi. Altre, quali la sindrome di Gardner, la sindrome di Turcot e la sindrome di Lynch (HNPCC, cancro colorettale ereditario senza poliposi) la formazione di processi neoplastici può interessare anche altri organi.

Fattori non ereditari: sono importanti

• l'età: l'incidenza è 10 volte superiore tra le persone di età compresa tra i 60 e i 64 anni rispetto a coloro che hanno 40-44 anni. Raramente colpisce soggetti con età inferiore ai 50 anni. Casi di tumore colon-rettale in giovani adulti sono associati a condizioni di predisposizione familiare (vedi sopra).
• Presenza di polipi nel colon: la trasformazione maligna è più frequente negli adenomi villosi (35-40%) e tubulo-villosi (16-22%) rispetto ai tubulari (1-4%), e nelle lesioni multiple ed in quelle con maggiori dimensioni (oltre i 2.5 cm).
• Presenza di processi infiammatori cronici dell'intestino, come il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Il rischio di sviluppare il tumore del colon è direttamente connesso con la gravità del danno della mucosa intestinale e con l'estensione del processo infiammatorio. Circa l'1% dei pazienti con carcinoma colico ha una storia clinica di rettocolite ulcerosa.. Il rischio è circa 20 volte superiore a quello della popolazione generale per i pazienti con una malattia datante da più di 10 anni. Rilievi analoghi, ma a livelli estremamente più bassi, sono stati riscontrati anche nel morbo di Crohn.

La maggior parte dei tumori del colon-retto deriva dalla trasformazione in senso maligno di polipi, dovuti al proliferare delle cellule della mucosa intestinale.

Un polipo può svilupparsi dalla mucosa sana in circa 5 anni; tuttavia, affinché la lesione polipoide possa trasformarsi in carcinoma in situ occorrono circa 2 anni. Sono necessari altri 3 anni per sviluppare un carcinoma invasivo. Il polipo può essere definito in base alle sue caratteristiche, che peraltro sono correlate alla capacità di trasformazione neoplastica in relazione ad alcune loro proprietà:

Morfologia. I polipi sessili, cioè a larga base di impianto, hanno una maggiore capacità trasformante rispetto ai polipi peduncolati, ovvero attaccato alla parete intestinale mediante un piccolo gambo. Istotipo. Non tutti i polipi sono a rischio di malignità. Ve ne sono infatti tre diversi tipi: i cosiddetti polipi iperplastici (cioè caratterizzati da una mucosa a rapida proliferazione), amartomatosi (detti anche polipi giovanili e polipi di Peutz-Jeghers) e adenomatosi. Solo questi ultimi costituiscono lesioni precancerose e di essi solo una piccola percentuale si trasforma in neoplasia maligna. L'istotipo adenoma tubulare (75% dei polipi adenomatosi) evolve verso il carcinoma meno frequentemente rispetto all'adenoma villoso (20%) e alla forma mista adenoma tubulo-villoso (5%). Diametro. I polipi con un diametro maggiore di 2 cm evolvono più frequentemente a in carcinoma rispetto a quelli di dimensioni inferiori. Sede. I polipi localizzati in sede prossimale (colon ascendente e flessura epato-colica) evolvono più frequentemente verso il carcinoma rispetto a quelli localizzati in sede distale. Numero. Maggiore è il numero di polipi, più elevato è il rischio di sviluppare il carcinoma.

Una volta trasformatasi in tessuto canceroso, la mucosa intestinale può presentarsi con caratteristiche diverse a seconda dell'aspetto visibile al microscopio, e di conseguenza prendere un nome diverso: adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma a cellule ad anello con castone. Microscopicamente possono avere un aspetto a polipo, a manicotto se infiltrano il lume dell’organo oppure ulcerato quando è presente una grossolana erosione con tendenza o meno al sanguinamento legata essenzialmente ad una crescita eccessiva del tessuto malato senza un corrispondente aumento della vascolarizzazione.

Sintomi

Polipi

Nella maggior parte dei casi i polipi non danno sintomi; solo nel 5 per cento dei casi possono dar luogo a piccole perdite di sangue rilevabili con un esame delle feci per la ricerca del cosiddetto "sangue occulto".

Carcinoma colon-rettale

può presentarsi a livello clinico con una serie di sintomi e segni che oltre allo stadio della malattia, dipendono anche dalla sua localizzazione nei vari tratti in cui il colon ed il retto vengono suddivisi. Inizialmente, i sintomi possono essere sfumati e vaghi.

Colon destro

Le lesioni che si sviluppano a questo livello sono in genere vegetanti, spesso di notevoli dimensioni, talvolta ulcerate e facilmente sanguinanti. Sul piano clinico possono determinare:

• generalmente alla perdita occulta di sangue a stillicidio, che può comportare un'anemia sideropenica, dovuta al sanguinamento cronico, con astenia e calo ponderale
• Dolore di tipo gravativo, non molto intenso, subcontinuo, localizzato ai quadranti addominali di destra e talvolta all’epigastrio. Può essere associata una vaga sintomatologia dispeptica.
• Astenia, per lo più correlata all’anemizzazione.
• Massa palpabile all’emiaddome destro di solito nelle fasi avanzate di malattia.
• Anoressia e dimagrimento.

Colon sinistro

I tumori che interessano il colon sinistro hanno uno sviluppo prevalentemente di tipo anulare ed infiltrante e ciò, può determinare frequentemente un ostacolo alla canalizzazione.
I sintomi e segni clinici  predominanti sono, quindi, rappresentati da:

• Modificazioni dell’alvo caratterizzate da stipsi o diarrea, ma in genere dall’alternanza tra una e l’altra.
• Presenza di sangue nelle feci, talora in modesta quantità ed, a volte, in misura copiosa associato, non di rado ad emissione di muco. In questo caso, il cilindro fecale può presentarsi verniciato di sangue, elemento che pone problematiche in diagnosi differenziale con il sanguinamento da emorroidi.
• Dolore addominale, spesso intermittente, e di intensità variabile localizzato in genere ai quadranti sinistri o diffuso a tutto l’addome.

Retto

Le neoplasie che si sviluppano a questo livello sono prevalentemente vegetanti ed ulcerate e facilmente sanguinanti. A seconda della localizzazione del tumore a livello sopra-ampollare, ampollare, sotto-ampollare, si distinguono quadri clinici diversi:

• Le neoplasie sovra-ampollari si presentano con una sintomatologia analoga a quella descritta per il colon sinistro.
• I tumori ampollari danno luogo a tenesmo, senso di corpo estraneo o ad un senso di peso, talora associati ad un dolore di tipo gravativo e a rettorragia sia durante che dopo la defecazione o indipendentemente da essa con mucorrea.

Le neoplasie sotto-ampollari si presentano con tenesmo imponente, dolore perineale e perianale che si accentua durante la defecazione ed evacuazione di feci nastriformi, frammiste a sangue e muco.

Stadiazione e prognosi

La prognosi nei soggetti con cancro del colon-retto dipende strettamente dal grado di invasione tissutale locale, dall'infiltrazione degli organi vicinori e dalla presenza di metastasi linfonodali o ad altri organi.

Si possono utilizzare diversi sistemi di stadiazione, che correlano strettamente con il profilo prognostico e la sopravvivenza a 5 anni. La classificazione di Dukes, proposta dal dottor Cuthbert E. Dukes nel 1932, modificato circa 20 anni dopo da Astler e Coller (Tabella 1), pone l'accento sulla infiltrazione tissutale, sul coinvolgimento linfonodale e sulla presenza di metastasi a distanza.

TABELLA 1

STADIO A Neoplasia confinata entro la parete intestinale. STADIO B1 Neoplasia che invade la muscolaris propria ma non si estende oltre. STADIO B2 Neoplasia che si estende oltre la muscolaris propria. STADIO C1 Come B1 ma con metastasi linfonodali. STADIO C2 Come B2 ma con metastasi linfonodali. STADIO D Metastasi a distanza.

Attualmente si utilizzano più comunemente la classificazione TNM (Tabella 2) e le classificazioni associate AJCC (American Joint Commettee on cancer) e UICC (Union Internationale contre le Cancer) (Tabella 3), che pongono maggiore attenzione al grado di infiltrazione tissutale, discriminando tra l'invasione della sola mucosa, dello strato muscolare o della sierosa.

TABELLA 2

T-TUMORE PRIMITIVO TX: Tumore primitivo non accertabile Tis: Carcinoma in situ T0: Non evidenza di tumore primitivo T1 : Tumore che invade la sottomucosa T2: Tumore che invade la muscolare propria T3: Tumore che penetra attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti da peritoneo T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture ( l’invasione diretta in T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa: ad esempio l’invasione del colon sigmoideo da un carcinoma del cieco). N-LINFONODI REGIONALI NX: Linfonodi regionali non valutabili N0: Linfonodi regionabili liberi da metastasi N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali M-METASTASI A DISTANZA Mx: metastasi a distanza non accertabili M0: Metastasi a distanza assenti M1: Metastasi a distanza presenti

TABELLA 3

STADIO 0 Tis N0 M0 STADIO 1 T1-2 N0 M0 STADIO 2 T3-4 N0 M0 STADIO 3 T1-4 N1-3 M0 STADIO 4 Qualsiasi T Qualsiasi N M1

Lo stadio iniziale della malattia è il più importante fattore predittivo della sopravvivenza che risulta essere, a 5 anni, dell’85-90% per i pazienti in stadio A di Dukes e di circa il 60% per quelli in stadio B; tale sopravvivenza si riduce ulteriormente ad un valore del 40% in caso di coinvolgimento linfonodale ed è inferiore al 5% in caso di metastasi a distanza. Dopo asportazione chirurgica radicale, la sopravvivenza globale a 5 anni varia dal 55% al 75%, mentre dopo la resezione chirurgica presuntivamente curativa per metastasi epatiche o polmonari, è del 25-30%. Altri criteri prognostici maggiori possono essere suddivisi schematicamente in criteri clinici, istopatologici e biologici.

Diagnosi e screening

L'evoluzione del cancro del colon-retto è lenta; per questo motivo, lo screening è uno strumento importante per la diagnosi precoce. Ciò nonostante, lo screening per il cancro del colon-retto è una procedura ancora poco diffusa. In Italia lo screening consiste nella ricerca del sangue occulto nelle feci. I soggetti, maschi e femmine, di età compresa tra i 50 e i 69 anni sono invitati dalla propria azienda sanitaria locale ad eseguire ogni 2 anni, con unico campione e senza restrizioni dietetiche, il test per la ricerca del sangue occulto. Si possono avere falsi positivi al test se il soggetto presenta lesioni sanguinanti del colon (ulcerazioni, colite, diverticolite) o falsi negativi per assenza od intermittenza del sanguinamento. Se il test risulta positivo, si consiglia di eseguire ulteriori indagini (colonscopia) per indentificare la natura nel sanguinamento. Se associate insieme queste due indagini, a partire dai 50 anni di età sono in grado di individuare il 75 per cento dei tumori.

Alcune società scientifiche, come l'American Cancer Society, raccomandano di sottoporsi a queste due pratiche di screening appena compiuti i 50 anni, indipendentemente dalla presenza di una familiarità per il tumore. Secondo altre società scientifiche, la colonscopia dovrebbe essere un esame di secondo livello (ovvero da farsi solo se la ricerca del sangue occulto è positiva, oppure nelle persone ad alto rischio per ragioni genetiche o di familiarità). È invece certo che vi si devono sottoporre tutti coloro che manifestano sintomi intestinali compatibili con la diagnosi di tumore del colon e coloro che hanno avuto un familiare con queste patologie. In questo caso le colonscopie vengono effettuate più frequentemente, in genere ogni cinque anni, mentre la ricerca del sangue occulto nelle feci viene fatta ogni anno.

Analisi ematochimiche

Oltre alla possibile anemizzazione (Hb minore di 12 g/dl) è utile il dosaggio sierico di alcuni markers tumorali quali il CA-19.9 e il CEA. Tali marcatori possono essere utili soprattutto per valutare la gravità della malattia, in quanto la loro concentrazione è direttamente collegata all'estensione del cancro, e sono utili nel monitoraggio della risposta al trattamento farmacologico (scendono infatti se la chemioterapia è efficace) oppure durante il follow-up dopo resezione chirurgica della neoplasia, per la verifica della ripresa della malattia (risalgono in caso di ricadute).

Indagini strumentali

In aggiunta alla clinica (esame obiettivo, comprendente l’esplorazione rettale, poiché circa il 70 per cento dei tumori del retto si sente con le dita), esistono diverse indagini strumentali che permettono di diagnosticare il tumore e, in seguito, di eseguirne la stadiazione, ovvero di valutarne la gravità. L'esame più specifico è la colonscopia che, grazie alla possibilità di eseguire una biopsia, consente di fare subito l'analisi istologica. L’ecografia è un’indagine di I livello che fornisce informazioni sulla stadiazione della malattia sostanzialmente a livello epatico per eventuali metastasi; l'ecografia transrettale, nel caso della localizzazione rettale, è utile anche per definire, in fase preoperatoria, il grado di infiltrazione del tumore nella parete dell'intestino.

L’indagine stadiativa più appropriata è tuttavia la TAC addome con mezzo di contrasto: essa permette di valutare i rapporti con gli organi circostanti, lo stato dei linfonodi e le eventuali metastasi presenti nell'addome. Per identificare l'esistenza di metastasi a distanza si può fare una radiografia del torace (o una TAC torace, se indicata), una scintigrafia ossea e la biopsia di eventuali lesioni. Talvolta vengono utilizzati a questo scopo anche la risonanza magnetica o la PET (tomografia a emissione di positroni).

Prevenzione

Una dieta povera di grassi e ricca di fibre alimentari, vegetali, frutta e vitamine apporta un dimostrato beneficio nel ridurre il rischio del tumore colon-rettale. L'effetto protettivo delle fibre è stato ipotizzato in base all'osservazione che le popolazioni vegetariane hanno un'incidenza di carcinoma del colon-retto del 30% circa. Il National Cancer Institute statunistense ha messo appunto alcune semplici indicazioni per prevenire questo tipo di tumore:

• ridurre l'assunzione di grassi animali al 30 per cento delle calorie totali
• consumare quotidianamente frutta e verdura
• limitare l'alcol a un bicchiere di vino a pasto
• dimagrire se si è obesi, evitare di ingrassare
• aumentare l'apporto di fibre
• limitare al massimo il consumo di cibi con conservanti (compreso il sale) o affumicati.

Come si cura

La chirurgia rappresenta la terapia di scelta, con rimozione del tratto di colon interessato, ed eventuali tessuti vicini coinvolti, ed asportazione delle vie di drenaggio linfatico principali.

Rispetto agli interventi demolitivi effettuati fino a non molti anni fa, la chirurgia del carcinoma del retto si è fatta sempre più conservativa. Solo nei pazienti molto anziani o ad alto rischio, o in patologie molto avanzate, o in casi di tumori del retto molto bassi si procede alla creazione della cosiddetta stomia (ovvero all'apertura dell'intestino sulla parete addominale con la creazione del cosiddetto ano artificiale, ovvero un'apertura che consenta di raccogliere le feci con appositi presidi), che potrà essere definitiva o transitoria. In questo caso assume un ruolo fondamentale la riabilitazione sia fisica sia psicologica dei pazienti portatori di stomia.

Un altro intervento, attuato in casi selezionati, è la resezione di eventuali metastasi al fegato. La chemioterapia svolge un ruolo fondamentale non solo nella malattia avanzata non operabile. La chemioterapia adiuvante è quel trattamento che viene somministrato dopo l’intervento chirurgico di asportazione radicale del tumore, al fine di ridurre il rischio che la malattia si ripresenti. Il 5-fluorouracile (5-FU), introdotto circa 40 anni fa, rappresenta tutt’oggi il farmaco di scelta nel trattamento del carcinoma del colon retto e nessun farmaco è stato capace di ottenere risposte obiettive in misura superiore ad esso.

Attualmente la somministrazione in bolo di 5-FU con acido folinico (AF) 5 giorni al mese per 6 mesi è considerato il trattamento standard adiuvante nei pazienti in stadio III, capace  di determinare un incremento della sopravvivenza assoluta pari al 5-10%, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante. Negli ultimi anni nuovi farmaci sono stati studiati in associazione o meno con il 5-FU per cercare di migliorare la sopravvivenza. Tra questi l’Irinotecan (CPT-11) e l’Oxaliplatino rivestono un ruolo fondamentale. L’oxaliplatino ha un’attività molto interessante nei confronti del carcinoma del colon-retto, riuscendo in monochemioterapia ad ottenere risposte obbiettive in prima e seconda linea nella fase avanzata rispettivamente nel 24% e 10% dei casi. E’ stato osservato inoltre che l’oxaliplatino in associazione con il 5-FU/AF (FOLFOX) agisce in maniera sinergica sia in vitro che in vivo e numerosi studi sono stati condotti allo scopo di verificare tale sinergismo.

Un importante vantaggio terapeutico dello schema FOLFOX è la sua capacità di determinare una riduzione del volume e del numero delle metastasi epatiche in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, che è risultato essere correlato ad un aumento della percentuale di sopravvivenza di tali pazienti sia a 2 che a 5 anni e all’aumento delle possibilità di intervenire chirurgicamente su metastasi epatiche considerate inoperabili prima della chemioterapia. Studi clinici hanno valutato, inoltre, l’associazione dell’oxaliplatino con il Raltitrexed (TOMUDEX). Quest’ultimo è un farmaco con un maneggevole profilo di tossicità sia nei pazienti trattati precedentemente con chemioterapia adiuvante sia nei pazienti non trattati. Il ruolo della chemioterapia adiuvante nello stadio B di Dukes, è più controverso, e deve essere ancora definito.

Sono positivi anche gli studi sulla terapia neoadiuvante, cioè effettuata prima dell'intervento per ridurre la dimensione del tumore e facilitare il compito del chirurgo. La radioterapia preoperatoria può, in casi selezionati, ridurre il volume e l'estensione tumorale, permettendo quindi interventi chirurgici che conservano l'orifizio anale naturale. In particolare, nel tumore del retto, la radioterapia sia pre sia post operatoria, a seconda delle indicazioni, svolge un ruolo fondamentale: è stato dimostrato infatti che essa è in grado di diminuire le ricadute locali e di allungare la sopravvivenza. Un discorso a parte meritano i farmaci biologici, ultilizzati al momento solo in alcune situazioni particolari. Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale, diretto contro la proteina VEGF. È indicato come trattamento per il tumore del colon-retto avanzato in associazione alla chemioterapia. Il cetuximab è un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina EGFR. È stato registrato per l'uso con irinotecan (un chemioterapico classico) nei pazienti già trattati per tumore del colon avanzato con cellule tumorali positive per EGFR. Infine è in sperimentazione l'erlotinib, una piccola molecola diretta contro EGFR, somministrabile per bocca.